Lipoxiner er medlemmer af familien af ​​bioaktive produkter genereret ud fra arachidonsyre. De har en række immunmodulerende og antiinflammatoriske virkninger. Lipoxiner er kortlivede endogent produceret nonclassic eicosanoider, hvis udseende i inflammation signalerer løsningen af ​​inflammation. De er forkortet LX, en forkortelse for lipoxygenase interaktion produkter. På nuværende er blevet identificeret to lipoxiner; lipoxin A4 og lipoxin B4.

Historie

Lipoxiner blev først beskrevet af Serhan, Hamberg og Samuelsson i 1984. De rapporterede, at de lipoxiner stimuleret superoxid anion generering og degranulering på end mikromolære koncentrationer så potent som LTB4.

Biosyntese

Lipoxiner er afledt enzymatisk ud fra arachidonsyre, en ω-6 fedtsyre. En vigtig forløber for de lipoxiner er 15-hydroxyicosatetraenoic syre -HETE) og dens 15-hydroperoxyfedtsyrer precusor. Transcellulær biosyntetiske mekanismer spiller en central rolle i deres produktion. De dannes af blodplader, men de alene ikke kan syntetisere dem. Blodplader afhænge neutrofiler til LTA4, som omdannes til LXA4 og LXB4 ved virkningen af ​​blodplade 12-lipoxygenase. LTC4, LTD4 og LTE4 også syntetiseret i blodplader fra LTA4. En analog klasse, resolvins, er afledt af ω-3 fedtsyrer EPA og DHA. En anden analog klasse, epi-lipoxiner, dannes ved ikke-enzymatisk peroxidation.

Biologisk aktivitet

Lipoxiner, samt visse peptider, er højaffinitetsligander for lipoxin A4 receptor, som først blev identificeret på basis af sekvenshomologi som formylpeptidreceptor-lignende receptor. Mindst 6 homologer af denne promiskuøse receptor findes i mus. Lipoxin signalering gennem LXA4R hæmmer kemotaksi, transmigration, superoxid generation og NF-KB-aktivering. Omvendt, in vitro, er blevet vist peptid signalering gennem den samme receptor for at stimulere kemotaksi af polymorfkernede celler og calciummobilisering. Peptiderne, der har ALXR affinitet tendens til at være signaler til leukocytmigration og efterfølgende fagocytose såsom akut fase proteiner, bakterielle peptider, HIV-kappeproteiner og neurotoksiske peptider.

Ved højere koncentrationer, er LXA4 vist sig at binde Ahr den arylhydrocarbon receptoren, men kun i murine celler. For nylig blev LXA4 vist sig at binde Østrogenreceptor alfa og til at fungere som en østrogen molekyle i humane endometriske epitelceller in vitro og i muse uterusvæv in vivo.

I lighed med de leukotriener, vil LXA4 danne cysteinyl-lipoxiner LXC4, LXD4 og LXE4. Ved subnanomolære koncentrationer, LXA4 og LXB4 hæmmer leukotrien-stimulerede interaktioner mellem humane neutrofiler og endotelceller. Receptoren for LXB4 er ikke blevet identificeret.

Lipoxiner er højaffinitetsantagonister til cysteinylleukotrienreceptor receptor type 1, hvortil flere leukotriener medierer deres glatmuskelkontraktion og eosinofil kemotaktiske virkninger. CysLT1 receptoren er også stedet for handling for astma medicin montelukast.

I resolution

Under inflammation, celler dør ved apoptose. Som en del af beslutningen, lipoxiner signal makrofager til resterne af disse celler. Under den akutte inflammatoriske proces, kan de proinflammatoriske cytokiner, såsom IFN-γ og IL-1β inducere ekspressionen af ​​anti-inflammatoriske mediatorer, såsom lipoxiner og IL-4, som fremmer opløsningen fase af inflammation.

Lipoxin analoger

Stabile syntetiske analoger af LXS og aspirin-udløst 15-epi-LXA4s kan efterligne mange af de ønskelige anti-inflammatorisk, "pro-opløsning" aktioner af indfødte LXS.