Tau-protein

FONT SIZE:

Januar 10, 2016 Thomas Lebesgue T 0 4

Tau-proteiner er proteiner, der stabiliserer mikrotubuli. De er rigelige i neuroner i centralnervesystemet og er mindre almindelige steder, men også udtrykt i meget lave niveauer i CNS astrocytter og oligodendrocytter. Patologier og demens i nervesystemet, såsom Alzheimers sygdom kan forekomme, når tau-proteiner bliver defekte og ikke længere stabilisere mikrotubuli korrekt.

De tau-proteiner er et produkt af alternativ splejsning af et enkelt gen, som hos mennesker er betegnet MAPT. De blev opdaget i 1975 i Marc Kirschner laboratorium ved Princeton University.

Funktion

Tau-protein er en højt opløselig mikrotubulus-associeret protein. Hos mennesker er disse proteiner for det meste findes i neuroner sammenlignet med ikke-neuronale celler. En af tau hovedfunktioner er at modulere stabilitet axonale mikrotubuli. Andre nervesystemet MAPs kan udføre lignende funktioner, som foreslået af tau knockout-mus, der ikke udviste abnormiteter i hjernens udvikling - muligvis på grund af kompensation i tau mangel af andre kort. Tau er ikke til stede i dendritter og er aktiv primært i de distale dele af axoner, hvor den yder mikrotubulus stabilisering, men også fleksibilitet efter behov. Dette står i kontrast med MAP6 proteiner i de proximale dele af axoner, som i det væsentlige låse mikrotubuli og MAP2 der stabiliserer mikrotubuli i dendritter.

Tau-proteiner interagerer med tubulin at stabilisere mikrotubuli og fremme tubulin samling til mikrotubuli. Tau har to måder at kontrollere mikrotubuli stabilitet: isoformer og phosphorylering.

Struktur

Der findes seks tau-isoformer i humant hjernevæv, og de er kendetegnet ved deres antal bindende domæner. Tre isoformer har tre bindingsdomæner og de tre andre har fire bindingsdomæner. De bindende domæner er beliggende i carboxyterminalen af proteinet og er positivt ladet. Isoformerne med fire bindingsdomæner er bedre til at stabilisere mikrotubuli end dem med tre bindingsdomæner. Isoformerne er et resultat af alternativ splejsning i exon 2, 3 og 10 i tau-genet.

Tau er et phosphoprotein med 79 potentielle serin og threoninphosphorylering sites på den længste tau isoform. Phosphorylering er blevet rapporteret om ca. 30 af disse websteder i normale tauproteiner.

Phosphorylering af tau er reguleret af en række kinaser, herunder PKN, en serin / threonin-kinase. Når PKN aktiveres, phosphorylerer tau, hvilket resulterer i afbrydelse af mikrotubuli organisation.

Phosphorylering af tau er også udviklingsmæssigt reguleret. For eksempel er føtalt tau mere stærkt phosphoryleret i embryoniske CNS end voksne tau. Graden af phosphorylering i alle seks isoformer falder med alderen på grund af aktiveringen af phosphataser. Ligesom kinaser, phosphataser spille for en rolle i reguleringen af phosphorylering af tau. For eksempel PP2A og PP2B begge er til stede i humant hjernevæv og har evnen til at dephosphorylere Ser396. Bindingen af disse fosfataser til tau påvirker tau associering meter.

Genetik

Den MAPT genet for kodning tau-protein er lokaliseret på kromosom 17q21, der indeholder 16 exoner. Den største tau-protein i den menneskelige hjerne kodes af 11 exoner. Exon 2, 3 og 10 er alternativt splejset, tillader seks kombinationer. Således i den menneskelige hjerne, tau-proteiner udgør en familie af seks isoformer med området fra 352-441 aminosyrer. De adskiller sig i enten nul, en eller to stykker af 29 aminosyrer ved den N-terminale del, og tre eller fire gentagne regioner på den C-terminale del exon 10 mangler. Så den længste isoform i CNS har fire gentagelser og to skær, mens den korteste isoform har tre gentagelser og intet insert.

Den MAPT genet har to haplogroups, H1 og H2, hvor genet optræder i inverterede orienteringer. Haplogroup H2 er almindelig kun i Europa og hos personer med europæisk afstamning. Haplogroup H1 synes at være forbundet med forøget sandsynlighed for visse demens, såsom Alzheimers sygdom. Tilstedeværelsen af begge haplogroups i Europa betyder, at rekombination mellem omvendte haplotyper kan resultere i manglende en af funktion kopi af genet, hvilket resulterer i medfødte defekter.

Rolle i sygdom

Hyperphosphorylering af tau-proteinet kan resultere i selvsamling af sammenfiltringer af parrede spiralformede filamenter og lige filamenter, der er involveret i patogenesen af Alzheimers sygdom, frontotemporal demens og andre tauopathier.

Alle de seks tau-isoformer er til stede i en ofte hyperphosphoryleret tilstand parrede spiralformede filamenter fra hjerne med Alzheimers sygdom. I andre neurodegenerative sygdomme, har aflejring af aggregater beriget i visse tau isoformer blevet rapporteret. Når misfoldet kan dette ellers meget opløseligt protein danne ekstremt uopløselige aggregater, der bidrager til en række neurodegenerative sygdomme.

Nyere forskning tyder på, at tau kan frigives ekstracellulært ved en exosom mekanisme i Alzheimers sygdom.

Nogle aspekter af hvordan sygdommen fungerer foreslår også, at det har nogle ligheder med prionproteiner.