Neuroinflammation er betændelse i nervevævet. Det kan initieres som reaktion på en række signaler, herunder infektion, traumatisk hjerneskade, toksiske metabolitter eller autoimmunitet. I det centrale nervesystem, herunder hjernen og rygmarven, mikroglia er de bosiddende medfødte immunceller, der aktiveres som reaktion på disse signaler. CNS er typisk et immunologisk privilegeret sted, fordi perifere immunceller generelt blokeres af blodhjernebarrieren, en specialiseret struktur bestående af astrocytter og endotelceller. Men cirkulerende perifere immunceller kan overgå en kompromitteret BBB og støder neuroner og gliaceller udtrykker større histokompatibilitetskompleks-molekyler, og således gør immunresponset. Selv om reaktionen er indledt for at beskytte det centrale nervesystem fra det infektiøse agens, kan virkningen være giftige og udbredt inflammation samt yderligere migrering af leukocytter gennem blodhjernebarrieren.

Årsager

Neuroinflammation er bredt anerkendt som kronisk, i modsætning til akut betændelse i centralnervesystemet. Akut inflammation følger normalt skade på centralnervesystemet omgående, og er kendetegnet ved inflammatoriske molekyler, endotelcelleaktivering, blodpladeaflejring og vævsødem. Kronisk inflammation er den vedvarende aktivering af gliaceller og rekruttering af andre immunceller i hjernen. Det er kronisk inflammation, der typisk er forbundet med neurodegenerative sygdomme. Almindelige årsager til kronisk neuroinflammation nævnes:

• Toksiske metabolitter
• Autoimmunitet
• Aging
• Mikrober
• Vira
• Traumatisk hjerneskade
• Luftforurening
• Passiv røg

Centralnervesystem immunrespons

Gliaceller

Mikroglia er anerkendt som de medfødte immunceller i det centrale nervesystem. Mikroglia aktivt overskue deres miljø gennem, og ændre deres cellemorfologien betydeligt i respons på neural skade. Akut inflammation i hjernen er typisk karakteriseret ved hurtig aktivering af mikroglia. I denne periode, er der ingen respons perifer immunforsvar. Over tid, dog kronisk inflammation forårsager nedbrydning af væv og blod-hjerne-barrieren. I løbet af denne tid, mikroglia generere reaktive oxygenarter og frigivelse signaler at rekruttere perifere immunceller til et inflammatorisk respons.

Astrocytter gliaceller, der er den mest udbredte celler i hjernen. De er involveret i vedligeholdelse og support af neuroner og komponere en væsentlig komponent i blod-hjerne barrieren. Efter spot til hjernen, såsom traumatisk hjerneskade, kan astrocytter blive aktiveret som svar på signaler frigivet af skadede neuroner eller aktiverede mikroglia. Når den er aktiveret, kan astrocytter frigive forskellige vækstfaktorer og undergår morfologiske ændringer. For eksempel, efter skade astrocytter danner glial ar består af en proteoglycanmatrix som hindrer axonal regenerering.

Cytokiner

Cytokiner er en klasse af proteiner, der regulerer inflammation, cellesignalering, og forskellige celleprocesser som vækst og overlevelse. Kemokiner er en delmængde af cytokiner, som regulerer cellemigration, som tiltrække immunceller til et sted med infektion eller skade. Forskellige celletyper i hjernen kan frembringe cytokiner og chemokiner såsom microglia, astrocytter, endothelceller og andre gliaceller. Fysiologisk chemokiner og cytokiner fungere som neuromodulatorer der regulerer inflammation og udvikling. I sund hjerne, celler udskiller cytokiner til at producere en lokal inflammatorisk miljø at rekruttere mikroglia og rydde infektion eller skade. Men i neuroinflammation celler kan have langvarig frigivelse af cytokiner og kemokiner, som kan kompromittere blod-hjerne-barrieren. Perifere immunceller er kaldet til læsionsstedet via disse cytokiner og kan nu migrere tværs kompromitteret blodhjernebarrieren ind i hjernen. Fælles cytokiner produceres som reaktion på hjerneskade omfatter: interleukin-6, som er produceret under astrogliose og interleukin-1 beta og tumornekrosefaktor alfa, som kan inducere neuronal cytotoksicitet. Selvom de pro-inflammatoriske cytokiner kan forårsage celledød og sekundær vævsskade, de er nødvendige for at reparere det beskadigede væv. For eksempel, TNF-α forårsager neurotoksicitet på tidlige stadier af neuroinflammation, men bidrager til vækst af væv på senere stadier af inflammation.

Perifere immunrespons

Blodhjernebarrieren er en struktur, der består af endothelceller og astrocytter, der danner en barriere mellem hjernen og cirkulerende blod. Fysiologisk Dette gør det muligt for hjernen at blive beskyttet mod potentielt toksiske molekyler og celler i blodet. Astrocytter danner tætte forbindelser, og derfor kan strengt regulerer, hvad der kan passere blod-hjerne-barrieren og indtast det interstitielle rum. Efter skade og langvarig frigivelse af inflammatoriske faktorer, såsom kemokiner, kan blodhjernebarrieren blive kompromitteret, bliver permeabel for cirkulerende blodkomponenter og perifere immunceller. Celler involveret i medfødte og adaptive immunrespons, såsom makrofager, T-celler og B-celler, kan derefter komme ind i hjernen. Dette forværrer inflammatoriske miljø i hjernen og bidrager til kroniske neuroinflammation og neurodegeneration.

Traumatisk hjerneskade

Traumatisk hjerneskade er hjernen traumer forårsaget af betydelig kraft til hovedet. Efter TBI, der er både reparative og degenerative mekanismer, der fører til en inflammatorisk miljø. Inden for få minutter af skader, er pro-inflammatoriske cytokiner frigivet. Den pro-inflammatoriske cytokin IL-1β er et sådant cytokin, forværrer vævsskader forårsaget af TBI. TBI kan forårsage betydelige skader på vitale komponenter til hjernen, herunder blod-hjerne-barrieren. Il-1β forårsager DNA-fragmentering og apoptosis, og sammen med TNF-α kan forårsage skade på blod-hjernebarrieren og infiltration af leukocytter.

Aging

Aging er ofte forbundet kognitiv svækkelse og øget tilbøjelighed til at udvikle neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom. I alderen hjernen alene uden tydelig sygdom, der er kronisk forhøjede niveauer af pro-inflammatoriske cytokiner og reducerede niveauer af anti-inflammatoriske cytokiner. Den homeostatiske balance mellem anti-inflammatoriske og pro-inflammatoriske cytokiner i aldring er en faktor, der øger risikoen for neurodegenerativ sygdom. Desuden er der et øget antal aktiverede mikroglia i alderen hjerner, som har forøget ekspression af dominerende histokompatibilitetskompleks-II, ioniseret calcium bindende adapter-1, CD86, ED1 makrofag antigen, CD4 og leukocyt fælles antigen. Disse aktiverede mikroglia mindske muligheden for neuroner til at gennemgå langsigtet potensering i hippocampus og derved reducere evnen til at danne erindringer.

Rolle i neurodegenerativ sygdom

Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom historisk har været præget af to store stempler: neurofibrillære tangles og amyloid-beta plaques. Neurofibrillære sammenfiltringer er uopløselige aggregater af tau-proteiner og amyloid-beta plaques er ekstracellulære aflejringer af amyloid-beta-protein. Nuværende tænkning i Alzheimers sygdom patologi går ud over disse to typiske kendetegn, der tyder på, at en betydelig del af neurodegeneration i Alzheimers skyldes neuroinflammation. Aktiverede mikroglia ses i overflod i post mortem AD hjerner. Nuværende tanke er, at i nærværelse af inflammatoriske cytokiner aktiverede mikroglia kan ikke fagocytere amyloid-beta, der kan bidrage til plakakkumulering i modsætning til clearance. Derudover er den inflammatoriske cytokin IL-1β opreguleret i Alzheimers sygdom og er forbundet med fald i synaptophysin og deraf følgende synaptisk tab. Yderligere bevis for, at inflammation er associeret med sygdomsprogression i Alzheimers sygdom, er, at personer, der tager non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler jævnligt er blevet forbundet med reduceret Alzheimers sygdom senere i livet.

Parkinsons sygdom

Den førende hypotese af Parkinsons sygdom progression omfatter neuroinflammation som hovedkomponent. Denne hypotese, kendt som "Braak hypotese," hedder det, at fase 1 af Parkinsons sygdom begynder i tarmen, hvilket fremgår af en stor mængde sager, der begynder med forstoppelse. Det inflammatoriske respons i tarmen kan spille en rolle i alfa-synuclein aggregation og misfoldning, karakteristisk for Parkinsons sygdom patologi. Hvis der er en balance mellem gode bakterier og dårlige bakterier i tarmen, kan bakterierne forbliver behersket til tarmen. Dysbiosis af gode bakterier og dårlige bakterier, kan dog forårsage en "utæt" gut, hvilket skaber en inflammatorisk reaktion. Dette svar hjælpemidler α-Syn misfoldning og overførsel på tværs af neuroner, som proteinet arbejder sig op til CNS. Hjernestammen er sårbar over for inflammation, hvilket ville forklare Trin 2 Braak hypotese, herunder søvnforstyrrelser og depression. I fase 3 af hypotesen, betændelse påvirker substantia nigra, dopamin-producerende celler i hjernen, der begynder de karakteristiske motoriske mangler fra Parkinsons sygdom. Trin 4 af Parkinsons sygdom omfatter underskud forårsaget af betændelse i vigtige områder af hjernen, der regulerer udøvende funktion og hukommelse. Som dokumentation Braak hypotese, patienter i fase 3, der ikke oplever kognitive mangler allerede viser, at der er neuroinflammation af cortex. Dette antyder, at neuroinflammation kan være en forløber for de underskud set i Parkinsons sygdom.

Multipel sclerose

Multipel sklerose er en meget almindelig Neuroinflammatoriske sygdom. Det er kendetegnet ved demyelinisering og neurodegeneration, som bidrager til de fælles symptomer på kognitive, lemmer svaghed og træthed. I multipel sklerose, inflammatoriske cytokiner forstyrre blodhjernebarrieren og muliggøre migration af perifere immune celler i centralnervesystemet. Når de er migreret ind i det centrale nervesystem, B-celler og plasmaceller producerer antistoffer mod myelinskeden på neuroner, nedbryde myelin og aftagende ledning i neuronerne. Derudover kan T-celler ind gennem blodhjernebarrieren, aktiveres ved lokale antigenpræsenterende celler, og angribe myelinskeden. Dette har samme effekt af degenererende myelin og aftagende ledning. Som i andre neurodegenerative sygdomme, aktiverede mikroglia producere inflammatoriske cytokiner, som bidrager til den udbredte inflammation. Det er blevet vist, at inhibering af mikroglia nedsætter sværhedsgraden af ​​dissemineret sklerose.

Rolle som terapeutisk target

Drug Therapy

Fordi neuroinflammation er blevet forbundet med en række neurodegenerative sygdomme, er der en stigende interesse for at afgøre, om at reducere inflammation vil vende neurodegeneration. Inhibering inflammatoriske cytokiner, såsom IL-1β, falder neuronalt tab ses i neurodegenerative sygdomme. Aktuelle behandlinger for dissemineret sklerose indbefatter interferon-B, Glatiramer actetate og mitoxantron, som fungerer ved at reducere eller inhibere T-celle-aktivering, men har den bivirkning af systemisk immunosuppression I Alzheimers sygdom, anvendelsen af ​​ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler nedsætter risiko for at udvikle sygdommen. Aktuelle behandlinger for Alzheimers sygdom omfatter NSAID og glukokortikoider. NSAID'er fungerer ved at blokere omdannelsen af ​​prostaglandin H2 i andre prostaglandiner og tromboxan. Prostaglandiner og tromboxan fungere som inflammatoriske mediatorer og øge mikrovaskulære permeabilitet.

Øvelse

Motion er en lovende mekanisme for forebyggelse og behandling af forskellige sygdomme kendetegnet ved neuroinflammation. Aerob motion anvendes bredt til at reducere betændelse i periferien. Motion har vist sig at nedsætter proliferation af mikroglia i hjernen, formindske hippocampus ekspression af immunrelaterede gener og reducere ekspression af inflammatoriske cytokiner såsom TNF-α.